湯森路透提示2015年需重點(diǎn)關(guān)注的藥物

    與2014年相比，預(yù)期今年將有更多有潛力的熱銷藥物進(jìn)入市場，這些藥物2019年預(yù)測銷售額多數(shù)在10億～30億美元之間，然而有3種藥物的預(yù)測銷售額將超過這一范圍，分別為：百時美施貴寶的黑色素瘤治療藥物Opdivo，為56.84億美元；再生元和賽諾菲用于治療高膽固醇血癥的Praluent，為44.14億美元；諾華用于治療慢性心力衰竭的LCZ-696，為37.31億美元。

　　其他預(yù)期熱銷新藥包括：輝瑞的Ibrance、Vertex的lumacaftor+ivacaftor、艾伯維的Viekira Pak、安進(jìn)和Astellas的evolocumab、默克的Gardasil 9、大冢和Lundbeck的brexpiprazole、賽諾菲的Toujeo、諾華的Cosentyx。

　　抗癌的PD-1抑制劑

　　品種：Opdivo

　　Opdivo于2014年9月在日本上市。其于2014年12月下旬在美國獲批，比2015年3月的PDUFA日期提前了3個月，用于治療不能手術(shù)切除或病情惡化的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，已在2015年2月上市。審批基于Ⅲ期CheckMate037試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)。在該試驗(yàn)中，使用Opdivo后的整體緩解率為32%，與之相比，研究者所選擇的化療整體緩解率為11%。2014年9月，輝瑞向歐盟提交了一份治療黑色素瘤的文件，并已接受加速評估。此外，2014年4月，用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的滾動BLA已經(jīng)在美國啟動；早在2015年1月，Opdivo的一項(xiàng)Ⅲ期NSCLC試驗(yàn)已停止，因?yàn)榕c對照藥物相比，它已達(dá)到了總生存期的優(yōu)效性終點(diǎn)。

　　Opdivo的預(yù)測銷售額從2015年的6.521億美元增至2019年的56.84億美元，其中有50.13億美元來自日本之外的市場，如美國。

　　它將與默克公司的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）競爭，后者在2014年加速進(jìn)入美國市場，該年年初實(shí)施Ⅲ期試驗(yàn)，然后加速審批，9月上市。Keytruda在2019年的預(yù)測銷售額達(dá)到34.66億美元。同Opdivo一樣，針對黑色素瘤治療的歐盟審批正在進(jìn)行中。2015年1月，默克宣布將加快向美國提供NSCLC的審批文件，預(yù)期將在2015年中期申請。2014年10月，F(xiàn)DA將Keytruda指定為突破性治療用于NSCLC，可能會在2015年上市。

　　降膽固醇的兩種PCSK9抑制劑

　　品種：Praluent和Evolocumab

　　賽諾菲/再生元和安進(jìn)/Astellas的PCSK9抑制劑Praluent和Evolocumab，將競爭成為降膽固醇熱銷藥物。Evolocumab在2014年8月首次領(lǐng)先，其時，它已成為首批向美國提交許可申請文件的兩種藥物之一。2014年11月，美國已收到此文件并對其實(shí)施評審，PDUFA日期為2015年8月27日；一份在2014年9月提交的針對血脂異常治療的歐盟審批文件仍在進(jìn)行中。一些Ⅲ期試驗(yàn)已證明Evolocumab治療12周后降低膽固醇水平的能力。

　　然而，Praluent（2014年末向美國提交審批文件）在2015年1月再次領(lǐng)先，其時，文件獲得優(yōu)先評審權(quán)，PDUFA日期為2015年7月24日。該藥還有其他優(yōu)點(diǎn)，表現(xiàn)為在Ⅲ期試驗(yàn)中可降低不良心血管結(jié)局發(fā)生率，如心源性死亡、心肌梗死和卒中。歐盟在2015年1月也收到Praluent的評審申請文件。2019年，Praluent的預(yù)測銷售額為44.14億美元，Evolocumab為18.62億美元。

　　慢性心衰革新藥物

　　品種：LCZ-696

　　2014年第四季度，諾華已將這一血管緊張素受體腎胰島素殘基溶酶抑制劑的文件提交給美國和歐盟，以求獲批用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭，預(yù)期將在2015年末獲知審批決定。2014年11月，在歐洲對該藥實(shí)施加速評估，這將明顯縮短歐盟評審時程。

　　文件基于LCZ-696與依那普利相對比的PARADIGM-HF試驗(yàn)數(shù)據(jù)，已提前中止該試驗(yàn)。臨床數(shù)據(jù)顯示：與接受enalapril治療的患者相比，接受LCZ-696治療的患者生存時間較長，且未因心力衰竭而住院。5個月后（即2014年8月）的報告數(shù)據(jù)表明，LCZ-696在降低心血管死亡風(fēng)險（降低20%）、因心力衰竭住院的風(fēng)險（降低21%）和全因死亡率（降低16%）方面比enalapril有效。諾華計劃在2019年或之后提交監(jiān)管文件，將射血分?jǐn)?shù)不變的慢性心力衰竭納入藥物的適應(yīng)證。預(yù)計LCZ-696在2015年的預(yù)測銷售額為1.109億美元，2019年增至37.31億美元。

　　治療乳腺癌的CDK4/6藥物

　　品種：IBRANCE

　　2014年8月，輝瑞公司就其周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑Ibrance向美國提交申請文件，用于患有ER+ HER2-晚期乳腺癌絕經(jīng)后婦女的治療，這些婦女既往未接受過全身性治療。美國對文件實(shí)施加速審批，且該藥將在2015年2月上市。Ⅱ期PALOMA-1試驗(yàn)（文件基于該試驗(yàn)）中，與來曲唑相比，Ibrance+芳香酶抑制劑來曲唑幾乎使無進(jìn)展生存期增加一倍。一項(xiàng)中期分析中，總生存期在數(shù)值上有所改善，但無意義，然而一旦生存期事件進(jìn)一步增加，則還將實(shí)施一項(xiàng)隨訪分析，假定Ⅲ期數(shù)據(jù)和Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果一樣好，則Ibrance有望成為這一治療條件下的治療選擇。該藥在2019年的預(yù)測銷售額為27.56億美元。

   囊性纖維化治療藥物

　　品種：lumacaftor/ivacaftor

　　2014年11月，Vertex公司已為lumacaftor/ivacaftor協(xié)同制劑的NDA和MAA提交了一份申請，用于12歲及以上囊性纖維化患者的治療，這些患者的CFTR基因中有純合子F508del突變。已獲批對MAA實(shí)施加速評估，Vertex還請求在美國獲得優(yōu)先評審權(quán)；2015年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了申請，并將PDUFA日期設(shè)定為2015年7月5日。這些文件受到Ⅲ期TRAFFIC和TRANSPORT試驗(yàn)結(jié)果的支持；這兩項(xiàng)研究在2014年6月報告的集中數(shù)據(jù)顯示已達(dá)到主要終點(diǎn)，這一主要終點(diǎn)是24周結(jié)束時，預(yù)期FEV1比例相對于基線改變的絕對值均值。

　　Lumacaftor/ivacaftor在2019年的預(yù)測銷售額為2737億美元，超過了Vertex的Kalydeco（ivacaftor），后者于2012年在美國和歐盟上市，預(yù)期在2019年的銷售額為11.75億美元。

　　丙肝口服藥競爭激烈

　　品種：Viekira Pak

　　艾伯維的Viekira Pak是治療丙肝的全口服無干擾素方案，該方案將NS3/4A蛋白酶抑制劑veruprevir、增強(qiáng)劑和NS5A抑制劑ombitasvir制成協(xié)同制劑，并與NS5B聚合酶抑制劑dasabuvir伴隨給藥。其Ⅲ期試驗(yàn)觀察到95%～100%的治愈率，包括未接受過治療和已接受過治療的患者，以及患有代償性肝硬化的患者?；谶@些數(shù)據(jù)，方案在2014年12月獲得美國許可，與或不與利巴韋林聯(lián)合用藥，用于治療基因1型HCV。2014年5月向歐洲提出申請；歐洲國家對文件實(shí)施加速評估，且該藥在2015年1月獲得許可，用于治療基因1型HCV，以及與利巴韋林聯(lián)合給藥，用于治療基因4型HCV。預(yù)計該藥將在2015年第一季度在歐洲上市，2015年將向日本提交申請文件。

　　每日最少服用4片的Viekira Pak方案將面臨每日服用1片的Harvoni的激烈競爭；Viekira Pak在2019年的預(yù)測銷售額為25億美元，Harvoni為66.97億美元。價格談判在藥物間的競爭中較突出，Viekira Pak進(jìn)入市場的每療程價格為83319美元，與之相比，Harvoni的價格為94500美元。此外，艾伯維表示將進(jìn)一步降低價格：美國最大的藥品福利管理者Express Scripts在2014年12月同艾伯維簽署了一項(xiàng)協(xié)議，用Viekira Pak代替Harvoni，作為Viekira Pak的價格回報，據(jù)說在歐盟某些地區(qū)每療程的價格介于51373～61000美元。隨后，藥品福利管理者CVS Health和醫(yī)療保險公司Anthem同Gilead簽署了一項(xiàng)協(xié)議，以優(yōu)惠價格相對于Viekira Pak優(yōu)先供應(yīng)Harvoni，預(yù)期這兩項(xiàng)交易的交易額將包含這些優(yōu)惠價格。

　　兩種藥物很有可能面臨默克公司的其他競爭，后者宣布計劃將加快開發(fā)丙肝聯(lián)合制劑grazoprevir/elbasvir，并計劃在2015年上半年向美國提交申請文件。預(yù)測grazoprevir/elbasvir將在2016年首次銷售，2019年銷售額為21.67億美元。

　　HPV升級預(yù)防疫苗

　　品種：Gardasil 9

　　默克和賽諾菲公司在2006年將四價體Gardasil上市銷售，成為預(yù)防HPV感染及相關(guān)癌癥的首例上市疫苗，Gardasil銷售額從該年的2.348億美元增至2013年的18.31億美元，但預(yù)計在2019年降至12.36億美元。Gardasil 9是默克公司的非共價隨訪HPV疫苗，將HPV的預(yù)防類型從4種增至9種。臨床數(shù)據(jù)表明，Gardasil 9在預(yù)防由4種共有HCV類型引起的癌癥方面與原來的Gardasil一樣有效，且在預(yù)防由其他5種HPV類型引起的癌癥方面有97%的有效性。該藥是唯一一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的對抗這5種HPV類型的疫苗，可預(yù)防20%的宮頸癌。Gardasil 9于2014年12月在美國獲得許可，計劃將在2015年2月上旬上市，其提交給歐洲的申請文件正在接受評審。2019年，Gardasil 9的預(yù)測銷售額為16.37億美元。

　　精神分裂癥和抑郁癥新藥

　　品種：Brexpiprazole

　　大冢和Lundbeck于2014年7月向美國提交口服5-羥色胺-多巴胺活性調(diào)節(jié)劑Brexpiprazole的申請文件，用于治療精神分裂癥以及抑郁癥的輔助治療。申請文件基于3項(xiàng)精神分裂癥試驗(yàn)和4項(xiàng)抑郁癥試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2項(xiàng)Ⅲ期精神分裂癥試驗(yàn)中，相對于安慰劑，4mg/天的用藥使癥狀得到明顯改善。其中一項(xiàng)試驗(yàn)中，2mg/天的劑量效應(yīng)顯著。2項(xiàng)Ⅲ期抑郁研究表明，藥物劑量為2mg或3mg時有明顯效應(yīng)。2014年9月，該品種收到美當(dāng)局評審文件，PDUFA日期為2015年7月11日；公司計劃在2015年向歐洲提交申請文件。預(yù)期該藥在2019年的銷售額為13.53億美元。

　　新甘精胰島素制劑

　　品種：Toujeo

　　Toujeo為賽諾菲甘精胰島素產(chǎn)品來得時的一種容積較小的制劑，為皮下注射劑，用于治療1型和2型糖尿病。賽諾菲分別在2014年5月和2014年7月向歐洲和美國提交該藥申請文件，2月25日已獲FDA批準(zhǔn)，預(yù)計將于第二季度在美國上市。2014年7月，其向日本提交申請文件。這些文件基于Ⅲ期EDITION試驗(yàn)項(xiàng)目所得數(shù)據(jù)，這些試驗(yàn)證明藥物可使HbA1c相對于基線有所降低。

　　2013年，來得時的銷售額為75.90億美元，預(yù)計在2014年達(dá)到最高值82.68億美元，然后逐漸降低至2019年的66.30億美元。Toujeo的預(yù)測銷售額不在這一范疇內(nèi)，然而指定它們的銷售額在2019年增至12.65億美元。Toujeo將面臨來得時生物類似藥日益嚴(yán)峻的競爭，如禮來和勃林格殷格翰的Basaglar（Abasria），后者已獲得許可，并將在美國、歐盟和日本上市。

　　銀屑病IL-17拮抗劑

　　品種：Cosentyx

　　諾華的抗-IL-17A單克隆抗體Cosentyx于2014年12月在日本獲得許可，用于治療成年患者的銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎（對全身治療應(yīng)答不充分）。2015年1月，該藥在美國和歐盟獲得許可，用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病，并計劃進(jìn)一步提交治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和葡萄膜炎的申請文件。在中度至重度斑塊狀銀屑病的4項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中，包括在FIXTURE研究中顯示相對于Enbrel（依那西普）的頭對頭優(yōu)效性方面，Cosentyx達(dá)到它的主要終點(diǎn)。

　　在多種抗銀屑病IL-17拮抗劑（如禮來的ixekizumab和Amgen/Kyowa Hakko Kirin/AstraZeneca公司的brodalumab）中，該藥是首例獲得銀屑病治療許可的藥物。Cosentyx的預(yù)測銷售額從2015年的1.2億美元增至2019年的10.82億美元。

　　總結(jié)

　　這些潛在熱銷藥，目前預(yù)期遠(yuǎn)高于2014年的預(yù)期，是否可預(yù)示藥物開發(fā)或熱銷趨勢尚待觀察。需要關(guān)注的關(guān)鍵動態(tài)為：免疫腫瘤學(xué)抗癌方法的發(fā)展情況，如何競爭成為下一個重要的膽固醇藥物，首創(chuàng)心力衰竭藥物的市場準(zhǔn)入情況，使用更加方便的HCV全口服治療方案的市場準(zhǔn)入情況。

　　Opdivo和Keytruda將在免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域上演競賽，Praluent和Evolocumab將在膽固醇領(lǐng)域角逐，Gilead、AbbVie和默克將為占據(jù)HCV市場展開競爭。