隨著國(guó)家新藥創(chuàng)制政策出臺(tái)以及國(guó)家、醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)對(duì)新藥創(chuàng)新投入的大幅增加，中國(guó)自主創(chuàng)新藥數(shù)量大幅增加，筆者在之前撰寫(xiě)的“揭秘中國(guó)藥物自主創(chuàng)新升級(jí)版”一文中已統(tǒng)計(jì)，2008年新藥創(chuàng)制政策啟動(dòng)以來(lái)中國(guó)已有18個(gè)原創(chuàng)一類(lèi)新藥獲批。除了已獲批的品種，還有大量的自主創(chuàng)新藥后備軍，目前處于研究階段的自主原創(chuàng)藥超過(guò)30個(gè)。
不久前，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委發(fā)布了關(guān)于重大新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)擬推薦優(yōu)先審評(píng)藥物品種的名單，推薦包括法米替尼在內(nèi)的18個(gè)品種成為擬優(yōu)先審評(píng)品種。業(yè)內(nèi)認(rèn)為，這些品種的選擇，應(yīng)該和臨床需求的迫切程度有關(guān)，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委希望優(yōu)先納入最有望解決臨床需求的創(chuàng)新品種。
18個(gè)品種均為化藥或生物藥品種。其中，13個(gè)屬于一類(lèi)化藥或一二類(lèi)生物藥，無(wú)疑更受矚目。筆者將對(duì)這些品種逐一點(diǎn)評(píng)，評(píng)價(jià)其創(chuàng)新性和潛在的市場(chǎng)價(jià)值。
關(guān)于其潛在的市場(chǎng)價(jià)值，我們引入了一個(gè)NBA經(jīng)常提到的名詞——模板。NBA每年選秀前都會(huì)對(duì)“新秀”進(jìn)行評(píng)估，認(rèn)為其未來(lái)有望成為某位明星，將其稱(chēng)為“模板”，我們將通過(guò)其“模板”的市場(chǎng)表現(xiàn)展望在研品種的市場(chǎng)前景。
不過(guò)需要指出的是，首先，這些在研品種不少都還處于臨床或臨床前研究階段，能否上市尚無(wú)法確定，市場(chǎng)更多的是假設(shè)；其二，“模板”僅具參考性，在研品種和模板品種有所相似，但未來(lái)市場(chǎng)表現(xiàn)與諸多因素相關(guān)，并非“模板”品種銷(xiāo)量更大的在研品種其市場(chǎng)容量就更大。
此外，13個(gè)品種并非都屬于國(guó)內(nèi)原創(chuàng)新藥常見(jiàn)的me-better品種，其中有數(shù)個(gè)品種為全球全新原創(chuàng)品種，無(wú)同類(lèi)品種獲批，這些品種自然無(wú)法找到“模板”，其如真能上市無(wú)疑更具突破，但其難度無(wú)疑同樣極大。
一類(lèi)化藥：契合疾病譜過(guò)半癌癥用藥
法米替尼
適應(yīng)癥：癌癥
模板：舒尼替尼
法米替尼是江蘇恒瑞研制的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，主要針對(duì)C-Kit、KDR和PDGFR，目前該藥在中國(guó)正在開(kāi)展針對(duì)多種實(shí)體瘤的臨床研究，其中針對(duì)鼻咽癌和結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床研究已經(jīng)成功完成。此外，法米替尼針對(duì)腎癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胃間質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床研究都正在進(jìn)行。如果這些適應(yīng)癥都能陸續(xù)獲批，法米替尼將獲得巨大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。
潛力點(diǎn)評(píng)：輝瑞的舒尼替尼（商品名：索坦）主要靶點(diǎn)為VEGFR、PDGFR、c-KIT和FLT-3，與法米替尼類(lèi)似，這兩個(gè)藥物的結(jié)構(gòu)也非常相近。作為第一個(gè)靶向腎癌用藥，舒尼替尼最早于2005年獲批上市，獲批的適應(yīng)癥包括腎癌、胰腺癌和胃間質(zhì)瘤，此外還有數(shù)個(gè)在研適應(yīng)癥。根據(jù)輝瑞的年報(bào)數(shù)據(jù)，舒尼替尼的年銷(xiāo)售額達(dá)到12億美元。
法米替尼的適應(yīng)癥可能多于舒尼替尼，作為自主研發(fā)的靶向抗腫瘤藥，同樣值得期待。
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BGB-283
治療領(lǐng)域：癌癥
模板：達(dá)拉菲尼
BGB-283是北京百濟(jì)神州開(kāi)發(fā)的針對(duì)BRAF靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑。百濟(jì)神州是一家新藥篩選創(chuàng)新型企業(yè)，目前其研發(fā)產(chǎn)品線包括一系列非常前沿的酪氨酸激酶抑制劑。2013年，百濟(jì)神州先后將BRAF抑制劑BGB-283和PARP抑制劑BGB-290許可給默克雪蘭諾。其中，BGB-283中國(guó)以外市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售權(quán)益轉(zhuǎn)讓給默克雪蘭諾，若產(chǎn)品成功上市，百濟(jì)神州將獲得2.33億美元的轉(zhuǎn)讓金。目前BGB-283針對(duì)黑色素瘤的Ⅰ期臨床研究已經(jīng)在中國(guó)和澳大利亞開(kāi)展。
潛力點(diǎn)評(píng)：BGB-283與達(dá)拉非尼（Dabrafenib）非常接近，同為第二代BRAF抑制劑。達(dá)拉菲尼為GSK開(kāi)發(fā)上市的藥物，2013年該藥獲批的同時(shí)，F(xiàn)DA給予該藥“治療黑色素瘤突破性藥物”的評(píng)價(jià)。根據(jù)湯森路透的預(yù)測(cè)，達(dá)拉菲尼作為突破性黑色素瘤用藥，未來(lái)有望達(dá)到5億美元的年銷(xiāo)售額。需要指出的是，黑色素瘤在白種人中發(fā)病率高，在歐美備受關(guān)注，因此該藥在歐美具有更大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。
不過(guò)，目前達(dá)拉菲尼正在進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌的Ⅱ期研究。如果BGB-283在這些適應(yīng)癥有突破，無(wú)疑在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)將有更多機(jī)會(huì)。
羥哌吡酮
治療領(lǐng)域：抗抑郁
模板：維拉佐酮
羥哌吡酮是軍事科學(xué)院和華海制藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的小分子抗抑郁藥，為1.1類(lèi)新藥，目前正在申報(bào)臨床研究。相對(duì)于靶向腫瘤藥，原創(chuàng)化藥類(lèi)抗抑郁藥在中國(guó)研發(fā)品種極少，但從國(guó)外醫(yī)藥市場(chǎng)的發(fā)展來(lái)看，抗抑郁藥市場(chǎng)規(guī)模同樣巨大，也曾誕生包括百優(yōu)解、賽樂(lè)特、怡諾思、欣百達(dá)和來(lái)士普在內(nèi)的多個(gè)重磅炸彈品種。國(guó)內(nèi)目前抗抑郁藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)數(shù)十億元，主流品種為5-HT再攝取抑制劑（SSRI），在行業(yè)內(nèi)被稱(chēng)為“五朵金花”類(lèi)別。SSRI的“五朵金花”分別為百優(yōu)解、賽樂(lè)特、左洛復(fù)、蘭釋、喜普妙。
作為新分子實(shí)體抗抑郁藥，羥哌吡酮盡管也作用于5-HT，但屬于5-HT1A受體激動(dòng)劑/5-HT重?cái)z取抑制劑。與SSRI類(lèi)藥物相比，該類(lèi)藥物起效更快，包括性功能障礙在內(nèi)的副作用大幅減少。在目前醫(yī)患雙方對(duì)抗抑郁藥對(duì)生活質(zhì)量影響和藥物安全性要求更高的大背景下，羥哌吡酮的特點(diǎn)將得以展現(xiàn)。
潛力點(diǎn)評(píng)：羥哌吡酮的模板品種為默沙東的維拉佐酮，同樣為5-HT1A受體激動(dòng)劑/5-HT重?cái)z取抑制劑，該藥于2011年獲得FDA的批準(zhǔn)，2013年銷(xiāo)售額為2億美元。
氯苯哌酮
治療領(lǐng)域：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
模板：無(wú)
氯苯哌酮是醫(yī)學(xué)科學(xué)院和北京世橋生物共同開(kāi)發(fā)的1.1類(lèi)小分子抗炎藥物，目前主要針對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行臨床研究。氯苯哌酮針對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Ⅰ期臨床研究已經(jīng)在協(xié)和醫(yī)院完成。與目前已上市的抗炎藥物機(jī)理均不同，氯苯哌酮屬于血小板活化因子受體拮抗劑（Platelet activating factor receptor antagonist）。研究發(fā)現(xiàn)，血小板活化因子參與多種炎癥物質(zhì)如蛋白激酶C、花生四烯酸、TNF-a和白介素的合成和代謝，抑制該受體將有助于緩解炎癥反應(yīng)，故氯苯哌酮有望用于包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的一系列炎癥疾病。
潛力點(diǎn)評(píng)：由于無(wú)同類(lèi)藥品成功上市，故該藥尚不能給出模板品種。該品若能獲批將具有突破性意義，但該藥的療效和安全性還需要更多大量的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。
SKLB1028
治療領(lǐng)域：癌癥
模板：Ponatinib
SKLB1028是四川大學(xué)楊勝勇教授設(shè)計(jì)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，目前正在申報(bào)臨床研究。盡管還未進(jìn)入臨床，但該藥已經(jīng)以2000萬(wàn)元的高價(jià)轉(zhuǎn)讓給石藥。SKLB1028對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的酪氨酸激酶都有抑制作用，包括EGFR、FLT3和Bcr-Abl。從作用靶點(diǎn)來(lái)看，該藥有望用于非小細(xì)胞肺癌和多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，尤其是其對(duì)FLT3和Bcr-Abl的雙重作用，可以解決激酶類(lèi)藥物治療白血病的耐藥問(wèn)題，頗具市場(chǎng)前景。
潛力點(diǎn)評(píng)：與SKLB1028類(lèi)似的已上市品種為Ponatinib，該藥主要作用于FLT3和Bcr-Abl，同時(shí)也對(duì)VEGF、PDGF等有抑制作用。Ponatinib的原研方為美國(guó)ARIAD公司，于2013年獲得FDA的批準(zhǔn)，獲批適應(yīng)癥包括慢粒、急性淋巴細(xì)胞白血病，此外其非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥也已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。
Ponatinib的上市被認(rèn)為對(duì)白血病的治療具有突破性進(jìn)展，有望治療絕大部分伊馬替尼耐藥的慢?；颊?，業(yè)內(nèi)預(yù)期該藥于2018年有望達(dá)到8億美元的年銷(xiāo)售額。
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硝酮嗪
治療領(lǐng)域：心腦血管
模板：無(wú)
硝酮嗪是暨南大學(xué)和廣州喜鵲醫(yī)藥共同開(kāi)發(fā)的一類(lèi)化藥新藥，目前還處于申報(bào)臨床階段。硝酮嗪以川芎嗪為模型化合物引入高效自由基清除基團(tuán)設(shè)計(jì)合成新的化合物，具抗凝和抗氧化雙重作用。在保持川芎嗪作用的同時(shí)，其更強(qiáng)的抗自由基能力可增強(qiáng)中風(fēng)患者腦細(xì)胞保護(hù)功能，減少腦缺血對(duì)細(xì)胞的損傷。
潛力點(diǎn)評(píng)：中國(guó)是腦卒中高發(fā)國(guó)家，缺血性卒中用藥市場(chǎng)規(guī)模巨大，但目前除依達(dá)拉奉外尚無(wú)得到臨床認(rèn)可的抗自由基藥。硝酮嗪在保留中藥活血化瘀藥的基礎(chǔ)上還具有極強(qiáng)的抗自由基作用，具有不錯(cuò)的市場(chǎng)前景。當(dāng)然，該產(chǎn)品還需長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)確定其療效及安全性。
C118p
治療領(lǐng)域：癌癥
模板：Fosbretabulin
雖然酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)成為研發(fā)熱點(diǎn)，但從臨床治療的角度來(lái)看，以生物堿類(lèi)為代表的細(xì)胞毒類(lèi)藥物依然是主流治療用藥。細(xì)胞毒類(lèi)藥物目前臨床使用最為廣泛的依然是以紫杉醇和多西他賽為代表的微管蛋白類(lèi)用藥。C118p是南京圣和藥業(yè)研制的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的微管蛋白類(lèi)一類(lèi)新藥，和紫杉醇等類(lèi)似，通過(guò)作用于微管蛋白產(chǎn)生抗腫瘤效果。而相比于紫杉醇，C118p還具有腫瘤新生血管抑制作用，能在直接攻擊癌細(xì)胞的同時(shí)，通過(guò)抑制新生血管“餓死”癌細(xì)胞。
潛力點(diǎn)評(píng)：目前還沒(méi)有能同時(shí)作用于微管蛋白和新生血管的抗腫瘤用藥。在研品種中，OXiGENE公司的Fosbretabulin具有和C118p類(lèi)似的作用機(jī)理，該藥目前針對(duì)甲狀腺癌的臨床已經(jīng)進(jìn)行到Ⅲ期，同時(shí)該藥也在進(jìn)行針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和胃癌的Ⅱ期研究，業(yè)內(nèi)預(yù)估該藥上市后有望成為“重磅炸彈”品種。
一類(lèi)生物藥：“重磅炸彈”潛質(zhì)
重組人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-抗體融合蛋白注射液
治療領(lǐng)域：癌癥
模板：貝伐珠單抗
目前，腫瘤饑餓療法研究最為成功的是，通過(guò)作用于VEGF靶點(diǎn)從而阻斷癌癥相關(guān)新生血管生成，達(dá)到抗癌的效果。重組人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-抗體融合蛋白注射液是成都康弘生物自主研發(fā)的抗-VEGF類(lèi)藥物，該藥的眼用制劑康柏西普眼用注射液已經(jīng)獲批上市，針對(duì)惡性腫瘤的康柏西普靜脈注射液目前正在開(kāi)展針對(duì)結(jié)直腸癌的Ⅰ期臨床研究。
潛力點(diǎn)評(píng)：該品種的模板無(wú)疑是貝伐珠單抗（阿瓦斯?。Ｗ鳛榈谝粋€(gè)獲批上市的該類(lèi)藥物，貝伐珠單抗在歐美已成為多種惡性腫瘤的常用治療藥物，年銷(xiāo)售額長(zhǎng)期保持在50億美元以上。與貝伐珠單抗相比，康柏西普雖然開(kāi)發(fā)較晚，但該藥對(duì)VEGF抑制作用更全面，同樣具有不錯(cuò)的市場(chǎng)前景。
注射用重組葡激酶-水蛭素融合蛋白
治療領(lǐng)域：心腦血管
模板：無(wú)
注射用重組葡激酶-水蛭素融合蛋白是軍事科學(xué)院和武漢光谷人福共同開(kāi)發(fā)的一類(lèi)生物新藥，目前正在申報(bào)臨床階段。重組葡激酶是一種溶栓藥物，水蛭素具有抗凝作用，兩個(gè)藥物組成的融合蛋白理論上具有溶栓抗凝的雙重作用。
潛力點(diǎn)評(píng)：目前腦卒中急性期治療普遍需要采用抗凝藥和溶栓藥，注射用重組葡激酶-水蛭素融合蛋白具有的雙重作用，將對(duì)腦卒中急性期治療帶來(lái)巨大便利。
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重組胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑
治療領(lǐng)域：糖尿病
模板：艾塞那肽
重組胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑是石藥自主開(kāi)發(fā)的一類(lèi)生物新藥，該藥是國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)的GLP-1類(lèi)藥物，研究已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床。目前全球已經(jīng)開(kāi)發(fā)上市了多個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑藥物。與早期的促胰島素分泌藥物相比，這類(lèi)藥物刺激胰島素分泌更高效，對(duì)胰島細(xì)胞負(fù)擔(dān)更小，副作用也更少。
潛力點(diǎn)評(píng)：模板品種是艾塞那肽（百泌達(dá)），全球第一個(gè)上市的GLP-1類(lèi)藥物。該藥于2005年獲批，此后更長(zhǎng)效的艾塞那肽緩釋劑（Bydureon）于2012年獲批，每周僅需一次給藥，業(yè)內(nèi)預(yù)期該藥有望達(dá)到15億美元的銷(xiāo)售額。GLP-1類(lèi)藥物使用日益廣泛，但治療費(fèi)用過(guò)高，若國(guó)產(chǎn)藥品能較大幅度降低治療費(fèi)用，將是中國(guó)糖尿病患者的福音。
注射用磷脂化重組人銅鋅超氧化物歧化酶
治療領(lǐng)域：心腦血管
模板：無(wú)
注射用磷脂化重組人銅鋅超氧化物歧化酶是北京泰德制藥開(kāi)發(fā)的一類(lèi)生物新藥，目前正在申報(bào)臨床階段。磷脂化超氧化物歧化酶可以通過(guò)被動(dòng)靶向高效分布于病灶部位，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，發(fā)揮歧化超氧自由基作用。臨床可用于心梗、腦梗等疾病的治療。
潛力點(diǎn)評(píng)：該藥的作用機(jī)理非常新穎，目前國(guó)外尚未有同類(lèi)藥物上市。機(jī)理類(lèi)似的有在研品種中瑞典開(kāi)發(fā)的鈣錳福地吡（calmangafodipir），可以通過(guò)減少化療產(chǎn)生的自由基降低化療藥物的副作用。
二類(lèi)生物藥：市場(chǎng)價(jià)值不可小覷
重組全人源抗RANKL單克隆抗體注射液
治療領(lǐng)域：癌癥骨轉(zhuǎn)移骨痛、骨質(zhì)疏松癥
模板：Denosumab
RANKL是核因子κ-B受體活化因子配體（Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand）的英文簡(jiǎn)稱(chēng)，是一種在人體中由TNFSF基因轉(zhuǎn)譯出來(lái)的蛋白質(zhì)。RANKL是腫瘤壞死因子家族的一員，為蝕骨細(xì)胞抑制因子，具有增強(qiáng)成熟蝕骨細(xì)胞的活力，阻止破骨細(xì)胞凋亡的作用。通過(guò)作用于RANKL，可以治療一系列骨相關(guān)疾病。江蘇泰康生物開(kāi)發(fā)的二類(lèi)生物新藥重組全人源抗RANKL單克隆抗體注射液可以通過(guò)作用于RANKL，治療包括骨質(zhì)疏松、癌癥骨轉(zhuǎn)移骨痛、骨巨細(xì)胞瘤、高鈣血癥等骨相關(guān)疾病，目前該藥尚處于申報(bào)臨床階段。
潛力點(diǎn)評(píng)：模板為Denosumab，全球第一個(gè)獲批的抗RANKL單克隆抗體，原研方為安進(jìn)。由于Denosumab對(duì)于治療骨質(zhì)疏松和癌癥骨轉(zhuǎn)移骨痛等常見(jiàn)疾病具有突破性提升，故市場(chǎng)前景極佳，業(yè)內(nèi)預(yù)測(cè)該藥年銷(xiāo)售額有望超過(guò)50億美元。
SHR-a1201
治療領(lǐng)域：癌癥
模板：Kadcyla（Trastuzumab emtansine）
SHR-a1201是另一個(gè)列入目錄的恒瑞品種，也使得恒瑞成為唯一一家有2個(gè)品種入選的制藥企業(yè)。SHR-a1201是二類(lèi)生物新藥，基于近年來(lái)較為熱門(mén)的抗體毒素偶聯(lián)物技術(shù)（ADC）。ADC技術(shù)利用靶向單抗抗腫瘤藥物與常規(guī)化療藥物偶聯(lián)后能特異性靶向殺傷腫瘤細(xì)胞，在國(guó)際上被公認(rèn)為是治療癌癥最有前途的突破之一。
潛力點(diǎn)評(píng)：Kadcyla是全球第一個(gè)獲批上市的抗體毒素偶聯(lián)物，該藥于2013年獲得FDA的批準(zhǔn)治療晚期乳腺癌。Kadcyla是經(jīng)典乳腺癌單抗品種曲妥珠單抗和一種紫衫烷類(lèi)藥物DM1偶聯(lián)的抗腫瘤藥物。偶聯(lián)物并不簡(jiǎn)單等同于聯(lián)合用藥，因?yàn)閱慰沟陌邢蛐裕梢詫M1靶向輸送到乳腺癌細(xì)胞處，讓細(xì)胞毒類(lèi)藥物DM1起到更好的效果，同時(shí)減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷。Kadcyla卓越的療效備受期待，業(yè)內(nèi)預(yù)測(cè)其年銷(xiāo)售額最高可達(dá)29億美元，但需要關(guān)注聯(lián)合用藥的潛在毒性和高昂費(fèi)用。
SHR-a1201是國(guó)內(nèi)首個(gè)開(kāi)發(fā)的此類(lèi)藥物，由于其采用跟進(jìn)策略，降低了風(fēng)險(xiǎn)，如能成功上市同樣讓人期待。
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