隨著國家新藥創(chuàng)制政策出臺以及國家、醫(yī)藥研究機構(gòu)和制藥企業(yè)對新藥創(chuàng)新投入的大幅增加，中國自主創(chuàng)新藥數(shù)量大幅增加，筆者在之前撰寫的“揭秘中國藥物自主創(chuàng)新升級版”一文中已統(tǒng)計，2008年新藥創(chuàng)制政策啟動以來中國已有18個原創(chuàng)一類新藥獲批。除了已獲批的品種，還有大量的自主創(chuàng)新藥后備軍，目前處于研究階段的自主原創(chuàng)藥超過30個。
不久前，國家衛(wèi)計委發(fā)布了關(guān)于重大新藥創(chuàng)制科技重大專項擬推薦優(yōu)先審評藥物品種的名單，推薦包括法米替尼在內(nèi)的18個品種成為擬優(yōu)先審評品種。業(yè)內(nèi)認為，這些品種的選擇，應該和臨床需求的迫切程度有關(guān)，國家衛(wèi)計委希望優(yōu)先納入最有望解決臨床需求的創(chuàng)新品種。
18個品種均為化藥或生物藥品種。其中，13個屬于一類化藥或一二類生物藥，無疑更受矚目。筆者將對這些品種逐一點評，評價其創(chuàng)新性和潛在的市場價值。
關(guān)于其潛在的市場價值，我們引入了一個NBA經(jīng)常提到的名詞——模板。NBA每年選秀前都會對“新秀”進行評估，認為其未來有望成為某位明星，將其稱為“模板”，我們將通過其“模板”的市場表現(xiàn)展望在研品種的市場前景。
不過需要指出的是，首先，這些在研品種不少都還處于臨床或臨床前研究階段，能否上市尚無法確定，市場更多的是假設；其二，“模板”僅具參考性，在研品種和模板品種有所相似，但未來市場表現(xiàn)與諸多因素相關(guān)，并非“模板”品種銷量更大的在研品種其市場容量就更大。
此外，13個品種并非都屬于國內(nèi)原創(chuàng)新藥常見的me-better品種，其中有數(shù)個品種為全球全新原創(chuàng)品種，無同類品種獲批，這些品種自然無法找到“模板”，其如真能上市無疑更具突破，但其難度無疑同樣極大。
一類化藥：契合疾病譜過半癌癥用藥
法米替尼
適應癥：癌癥
模板：舒尼替尼
法米替尼是江蘇恒瑞研制的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要針對C-Kit、KDR和PDGFR，目前該藥在中國正在開展針對多種實體瘤的臨床研究，其中針對鼻咽癌和結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床研究已經(jīng)成功完成。此外，法米替尼針對腎癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和胃間質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床研究都正在進行。如果這些適應癥都能陸續(xù)獲批，法米替尼將獲得巨大的市場機會。
潛力點評：輝瑞的舒尼替尼（商品名：索坦）主要靶點為VEGFR、PDGFR、c-KIT和FLT-3，與法米替尼類似，這兩個藥物的結(jié)構(gòu)也非常相近。作為第一個靶向腎癌用藥，舒尼替尼最早于2005年獲批上市，獲批的適應癥包括腎癌、胰腺癌和胃間質(zhì)瘤，此外還有數(shù)個在研適應癥。根據(jù)輝瑞的年報數(shù)據(jù)，舒尼替尼的年銷售額達到12億美元。
法米替尼的適應癥可能多于舒尼替尼，作為自主研發(fā)的靶向抗腫瘤藥，同樣值得期待。
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BGB-283
治療領(lǐng)域：癌癥
模板：達拉菲尼
BGB-283是北京百濟神州開發(fā)的針對BRAF靶點的酪氨酸激酶抑制劑。百濟神州是一家新藥篩選創(chuàng)新型企業(yè)，目前其研發(fā)產(chǎn)品線包括一系列非常前沿的酪氨酸激酶抑制劑。2013年，百濟神州先后將BRAF抑制劑BGB-283和PARP抑制劑BGB-290許可給默克雪蘭諾。其中，BGB-283中國以外市場的開發(fā)和銷售權(quán)益轉(zhuǎn)讓給默克雪蘭諾，若產(chǎn)品成功上市，百濟神州將獲得2.33億美元的轉(zhuǎn)讓金。目前BGB-283針對黑色素瘤的Ⅰ期臨床研究已經(jīng)在中國和澳大利亞開展。
潛力點評：BGB-283與達拉非尼（Dabrafenib）非常接近，同為第二代BRAF抑制劑。達拉菲尼為GSK開發(fā)上市的藥物，2013年該藥獲批的同時，F(xiàn)DA給予該藥“治療黑色素瘤突破性藥物”的評價。根據(jù)湯森路透的預測，達拉菲尼作為突破性黑色素瘤用藥，未來有望達到5億美元的年銷售額。需要指出的是，黑色素瘤在白種人中發(fā)病率高，在歐美備受關(guān)注，因此該藥在歐美具有更大的市場機會。
不過，目前達拉菲尼正在進行非小細胞肺癌和結(jié)直腸癌的Ⅱ期研究。如果BGB-283在這些適應癥有突破，無疑在國內(nèi)市場將有更多機會。
羥哌吡酮
治療領(lǐng)域：抗抑郁
模板：維拉佐酮
羥哌吡酮是軍事科學院和華海制藥聯(lián)合開發(fā)的小分子抗抑郁藥，為1.1類新藥，目前正在申報臨床研究。相對于靶向腫瘤藥，原創(chuàng)化藥類抗抑郁藥在中國研發(fā)品種極少，但從國外醫(yī)藥市場的發(fā)展來看，抗抑郁藥市場規(guī)模同樣巨大，也曾誕生包括百優(yōu)解、賽樂特、怡諾思、欣百達和來士普在內(nèi)的多個重磅炸彈品種。國內(nèi)目前抗抑郁藥市場規(guī)模達數(shù)十億元，主流品種為5-HT再攝取抑制劑（SSRI），在行業(yè)內(nèi)被稱為“五朵金花”類別。SSRI的“五朵金花”分別為百優(yōu)解、賽樂特、左洛復、蘭釋、喜普妙。
作為新分子實體抗抑郁藥，羥哌吡酮盡管也作用于5-HT，但屬于5-HT1A受體激動劑/5-HT重攝取抑制劑。與SSRI類藥物相比，該類藥物起效更快，包括性功能障礙在內(nèi)的副作用大幅減少。在目前醫(yī)患雙方對抗抑郁藥對生活質(zhì)量影響和藥物安全性要求更高的大背景下，羥哌吡酮的特點將得以展現(xiàn)。
潛力點評：羥哌吡酮的模板品種為默沙東的維拉佐酮，同樣為5-HT1A受體激動劑/5-HT重攝取抑制劑，該藥于2011年獲得FDA的批準，2013年銷售額為2億美元。
氯苯哌酮
治療領(lǐng)域：風濕性關(guān)節(jié)炎
模板：無
氯苯哌酮是醫(yī)學科學院和北京世橋生物共同開發(fā)的1.1類小分子抗炎藥物，目前主要針對風濕性關(guān)節(jié)炎進行臨床研究。氯苯哌酮針對風濕性關(guān)節(jié)炎的Ⅰ期臨床研究已經(jīng)在協(xié)和醫(yī)院完成。與目前已上市的抗炎藥物機理均不同，氯苯哌酮屬于血小板活化因子受體拮抗劑（Platelet activating factor receptor antagonist）。研究發(fā)現(xiàn)，血小板活化因子參與多種炎癥物質(zhì)如蛋白激酶C、花生四烯酸、TNF-a和白介素的合成和代謝，抑制該受體將有助于緩解炎癥反應，故氯苯哌酮有望用于包括風濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的一系列炎癥疾病。
潛力點評：由于無同類藥品成功上市，故該藥尚不能給出模板品種。該品若能獲批將具有突破性意義，但該藥的療效和安全性還需要更多大量的臨床研究來驗證。
SKLB1028
治療領(lǐng)域：癌癥
模板：Ponatinib
SKLB1028是四川大學楊勝勇教授設計的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，目前正在申報臨床研究。盡管還未進入臨床，但該藥已經(jīng)以2000萬元的高價轉(zhuǎn)讓給石藥。SKLB1028對多個靶點的酪氨酸激酶都有抑制作用，包括EGFR、FLT3和Bcr-Abl。從作用靶點來看，該藥有望用于非小細胞肺癌和多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，尤其是其對FLT3和Bcr-Abl的雙重作用，可以解決激酶類藥物治療白血病的耐藥問題，頗具市場前景。
潛力點評：與SKLB1028類似的已上市品種為Ponatinib，該藥主要作用于FLT3和Bcr-Abl，同時也對VEGF、PDGF等有抑制作用。Ponatinib的原研方為美國ARIAD公司，于2013年獲得FDA的批準，獲批適應癥包括慢粒、急性淋巴細胞白血病，此外其非小細胞肺癌適應癥也已進入Ⅲ期臨床研究。
Ponatinib的上市被認為對白血病的治療具有突破性進展，有望治療絕大部分伊馬替尼耐藥的慢粒患者，業(yè)內(nèi)預期該藥于2018年有望達到8億美元的年銷售額。
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硝酮嗪
治療領(lǐng)域：心腦血管
模板：無
硝酮嗪是暨南大學和廣州喜鵲醫(yī)藥共同開發(fā)的一類化藥新藥，目前還處于申報臨床階段。硝酮嗪以川芎嗪為模型化合物引入高效自由基清除基團設計合成新的化合物，具抗凝和抗氧化雙重作用。在保持川芎嗪作用的同時，其更強的抗自由基能力可增強中風患者腦細胞保護功能，減少腦缺血對細胞的損傷。
潛力點評：中國是腦卒中高發(fā)國家，缺血性卒中用藥市場規(guī)模巨大，但目前除依達拉奉外尚無得到臨床認可的抗自由基藥。硝酮嗪在保留中藥活血化瘀藥的基礎(chǔ)上還具有極強的抗自由基作用，具有不錯的市場前景。當然，該產(chǎn)品還需長期的臨床試驗確定其療效及安全性。
C118p
治療領(lǐng)域：癌癥
模板：Fosbretabulin
雖然酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)成為研發(fā)熱點，但從臨床治療的角度來看，以生物堿類為代表的細胞毒類藥物依然是主流治療用藥。細胞毒類藥物目前臨床使用最為廣泛的依然是以紫杉醇和多西他賽為代表的微管蛋白類用藥。C118p是南京圣和藥業(yè)研制的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的微管蛋白類一類新藥，和紫杉醇等類似，通過作用于微管蛋白產(chǎn)生抗腫瘤效果。而相比于紫杉醇，C118p還具有腫瘤新生血管抑制作用，能在直接攻擊癌細胞的同時，通過抑制新生血管“餓死”癌細胞。
潛力點評：目前還沒有能同時作用于微管蛋白和新生血管的抗腫瘤用藥。在研品種中，OXiGENE公司的Fosbretabulin具有和C118p類似的作用機理，該藥目前針對甲狀腺癌的臨床已經(jīng)進行到Ⅲ期，同時該藥也在進行針對非小細胞肺癌、卵巢癌和胃癌的Ⅱ期研究，業(yè)內(nèi)預估該藥上市后有望成為“重磅炸彈”品種。
一類生物藥：“重磅炸彈”潛質(zhì)
重組人血管內(nèi)皮生長因子受體-抗體融合蛋白注射液
治療領(lǐng)域：癌癥
模板：貝伐珠單抗
目前，腫瘤饑餓療法研究最為成功的是，通過作用于VEGF靶點從而阻斷癌癥相關(guān)新生血管生成，達到抗癌的效果。重組人血管內(nèi)皮生長因子受體-抗體融合蛋白注射液是成都康弘生物自主研發(fā)的抗-VEGF類藥物，該藥的眼用制劑康柏西普眼用注射液已經(jīng)獲批上市，針對惡性腫瘤的康柏西普靜脈注射液目前正在開展針對結(jié)直腸癌的Ⅰ期臨床研究。
潛力點評：該品種的模板無疑是貝伐珠單抗（阿瓦斯?。?。作為第一個獲批上市的該類藥物，貝伐珠單抗在歐美已成為多種惡性腫瘤的常用治療藥物，年銷售額長期保持在50億美元以上。與貝伐珠單抗相比，康柏西普雖然開發(fā)較晚，但該藥對VEGF抑制作用更全面，同樣具有不錯的市場前景。
注射用重組葡激酶-水蛭素融合蛋白
治療領(lǐng)域：心腦血管
模板：無
注射用重組葡激酶-水蛭素融合蛋白是軍事科學院和武漢光谷人福共同開發(fā)的一類生物新藥，目前正在申報臨床階段。重組葡激酶是一種溶栓藥物，水蛭素具有抗凝作用，兩個藥物組成的融合蛋白理論上具有溶栓抗凝的雙重作用。
潛力點評：目前腦卒中急性期治療普遍需要采用抗凝藥和溶栓藥，注射用重組葡激酶-水蛭素融合蛋白具有的雙重作用，將對腦卒中急性期治療帶來巨大便利。
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重組胰高血糖素樣肽-1受體激動劑
治療領(lǐng)域：糖尿病
模板：艾塞那肽
重組胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑是石藥自主開發(fā)的一類生物新藥，該藥是國內(nèi)首個自主研發(fā)的GLP-1類藥物，研究已經(jīng)進入Ⅱ期臨床。目前全球已經(jīng)開發(fā)上市了多個GLP-1受體激動劑藥物。與早期的促胰島素分泌藥物相比，這類藥物刺激胰島素分泌更高效，對胰島細胞負擔更小，副作用也更少。
潛力點評：模板品種是艾塞那肽（百泌達），全球第一個上市的GLP-1類藥物。該藥于2005年獲批，此后更長效的艾塞那肽緩釋劑（Bydureon）于2012年獲批，每周僅需一次給藥，業(yè)內(nèi)預期該藥有望達到15億美元的銷售額。GLP-1類藥物使用日益廣泛，但治療費用過高，若國產(chǎn)藥品能較大幅度降低治療費用，將是中國糖尿病患者的福音。
注射用磷脂化重組人銅鋅超氧化物歧化酶
治療領(lǐng)域：心腦血管
模板：無
注射用磷脂化重組人銅鋅超氧化物歧化酶是北京泰德制藥開發(fā)的一類生物新藥，目前正在申報臨床階段。磷脂化超氧化物歧化酶可以通過被動靶向高效分布于病灶部位，進入細胞內(nèi)部，發(fā)揮歧化超氧自由基作用。臨床可用于心梗、腦梗等疾病的治療。
潛力點評：該藥的作用機理非常新穎，目前國外尚未有同類藥物上市。機理類似的有在研品種中瑞典開發(fā)的鈣錳福地吡（calmangafodipir），可以通過減少化療產(chǎn)生的自由基降低化療藥物的副作用。
二類生物藥：市場價值不可小覷
重組全人源抗RANKL單克隆抗體注射液
治療領(lǐng)域：癌癥骨轉(zhuǎn)移骨痛、骨質(zhì)疏松癥
模板：Denosumab
RANKL是核因子κ-B受體活化因子配體（Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand）的英文簡稱，是一種在人體中由TNFSF基因轉(zhuǎn)譯出來的蛋白質(zhì)。RANKL是腫瘤壞死因子家族的一員，為蝕骨細胞抑制因子，具有增強成熟蝕骨細胞的活力，阻止破骨細胞凋亡的作用。通過作用于RANKL，可以治療一系列骨相關(guān)疾病。江蘇泰康生物開發(fā)的二類生物新藥重組全人源抗RANKL單克隆抗體注射液可以通過作用于RANKL，治療包括骨質(zhì)疏松、癌癥骨轉(zhuǎn)移骨痛、骨巨細胞瘤、高鈣血癥等骨相關(guān)疾病，目前該藥尚處于申報臨床階段。
潛力點評：模板為Denosumab，全球第一個獲批的抗RANKL單克隆抗體，原研方為安進。由于Denosumab對于治療骨質(zhì)疏松和癌癥骨轉(zhuǎn)移骨痛等常見疾病具有突破性提升，故市場前景極佳，業(yè)內(nèi)預測該藥年銷售額有望超過50億美元。
SHR-a1201
治療領(lǐng)域：癌癥
模板：Kadcyla（Trastuzumab emtansine）
SHR-a1201是另一個列入目錄的恒瑞品種，也使得恒瑞成為唯一一家有2個品種入選的制藥企業(yè)。SHR-a1201是二類生物新藥，基于近年來較為熱門的抗體毒素偶聯(lián)物技術(shù)（ADC）。ADC技術(shù)利用靶向單抗抗腫瘤藥物與常規(guī)化療藥物偶聯(lián)后能特異性靶向殺傷腫瘤細胞，在國際上被公認為是治療癌癥最有前途的突破之一。
潛力點評：Kadcyla是全球第一個獲批上市的抗體毒素偶聯(lián)物，該藥于2013年獲得FDA的批準治療晚期乳腺癌。Kadcyla是經(jīng)典乳腺癌單抗品種曲妥珠單抗和一種紫衫烷類藥物DM1偶聯(lián)的抗腫瘤藥物。偶聯(lián)物并不簡單等同于聯(lián)合用藥，因為單抗的靶向性，可以將DM1靶向輸送到乳腺癌細胞處，讓細胞毒類藥物DM1起到更好的效果，同時減少對正常細胞的損傷。Kadcyla卓越的療效備受期待，業(yè)內(nèi)預測其年銷售額最高可達29億美元，但需要關(guān)注聯(lián)合用藥的潛在毒性和高昂費用。
SHR-a1201是國內(nèi)首個開發(fā)的此類藥物，由于其采用跟進策略，降低了風險，如能成功上市同樣讓人期待。
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