青蒿素：走向世界的中醫(yī)藥

來源：南方日報(廣州)發(fā)布時間：2015/6/29

導(dǎo)讀：日前，沃倫·阿爾珀特獎基金會（Warren Alpert Prize Foundation）官網(wǎng)宣布，將2015年度沃倫·阿爾珀特獎授予中國中醫(yī)科學(xué)院研究員屠呦呦，以表彰其在抗瘧領(lǐng) ...

青蒿素：走向世界的中醫(yī)藥

　日前，沃倫·阿爾珀特獎基金會（Warren Alpert Prize Foundation）官網(wǎng)宣布，將2015年度沃倫·阿爾珀特獎授予中國中醫(yī)科學(xué)院研究員屠呦呦，以表彰其在抗瘧領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)。屠呦呦是抗瘧有效單體青蒿素的重要發(fā)現(xiàn)者之一，這一成果挽救了數(shù)百萬人的生命。

　　如今在非洲，青蒿素廣泛用于瘧疾治療，被譽(yù)為“東方神藥”，它甚至被用作中國領(lǐng)導(dǎo)人出訪非洲時的“國禮”。

　　一路走來，青蒿素如何從成千上萬種中藥中脫穎而出？背后又有著怎樣的曲折？

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　　青蒿素前傳

　　金雞納霜被發(fā)現(xiàn)后成為早期抗瘧特效藥，但長期使用讓瘧原蟲對昔日“王牌”藥（氯喹）產(chǎn)生抗藥性，瘧疾卷土重來

　　瘧疾是一種古老的疾病，早在公元前200多年，《黃帝內(nèi)經(jīng)》就詳述了瘧疾癥狀，古羅馬也有相關(guān)記載。在民間，瘧疾被稱為“寒熱癥”或“打擺子”，發(fā)作時寒熱交替，苦楚萬分，冷時如入冰窖，熱時似進(jìn)烤爐。得了此病，實(shí)在是對人體“酷瘧”的折磨，故被稱為“瘧疾”。

　　在相當(dāng)長一段時間，人們都在與這種“頑疾”作抗?fàn)?，但始終沒有真正將其制服。

　　17世紀(jì)，西班牙人在南美洲發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)赜〉诎踩擞媒痣u納樹的樹皮磨成粉，竟然可以治療瘧疾。之后，這種“神藥”就被帶回歐洲，治療出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。

　　1820年，法國化學(xué)家佩爾蒂埃（Pelletier）和卡文圖（Caventou），首次從金雞納樹皮中提純出一種抗瘧成分奎寧，俗稱“金雞納霜”。但是，金雞納樹皮中奎寧的含量僅5%左右，而且來源有限，遠(yuǎn)不能滿足世界各國眾多瘧疾病人的需要。

　　于是，科學(xué)家開始探索人工合成奎寧。經(jīng)過漫長的努力，至1944年，美國化學(xué)家伍德沃德和德林合成了真正的人工奎寧。

　　但是，作為治療瘧疾的特效藥，奎寧在造?；颊叩耐瑫r，也存在明顯局限性。廣東省珠江學(xué)者特聘教授、廣州中醫(yī)藥大學(xué)科技園的宋健平解釋，早期使用的奎寧會使患者產(chǎn)生頭昏、耳鳴、精神不振、血壓下降等不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)。為此，科學(xué)家們對奎寧分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了“改造”，合成了更有效、低毒的新產(chǎn)品氯喹。

　　“氯喹剛開始的抗瘧效果很好，一直用了近30年?！彼谓∑秸f，不幸的是，依據(jù)“適者生存”的自然法則，瘧原蟲在與氯喹類藥物的長期“較量”中逐漸產(chǎn)生極大的抗藥性，使藥物失去“特效”。

　　上世紀(jì)60年代起，惡性瘧疾“卷土重來”。1965年，越南戰(zhàn)爭爆發(fā)，美、越兩軍苦戰(zhàn)在亞洲熱帶雨林，瘧疾像是第三方，瘋狂襲擊交戰(zhàn)的雙方。有記載，雙方因瘧疾而病逝的人數(shù)甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)高過戰(zhàn)斗中的死亡人數(shù)。美國雖曾以陸軍研究院為中心，投入巨資研制新藥，但并無結(jié)果。越南方面開始求助中國。

　　2

　　發(fā)現(xiàn)青蒿素

　　屠呦呦率先發(fā)現(xiàn)青蒿提取物對抗鼠瘧有效，實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵性突破；李國橋團(tuán)隊(duì)首次系統(tǒng)證實(shí)了青蒿素對抗惡性瘧疾有效

　　為了研究出抗瘧特效藥，1967年，中國政府啟動了“523任務(wù)”，意在集中全國科技力量聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥。

　　一根銀針一把草’，這是對中醫(yī)治病方法的形象概括?！y針’指的是針灸，而‘草’就是草藥?！彼谓∑秸f，中國“523任務(wù)”中醫(yī)藥協(xié)作組也分別在針灸和中藥兩個方向上進(jìn)行探索，而承擔(dān)針灸治療瘧疾研究的，正是廣州中醫(yī)學(xué)院（廣州中醫(yī)藥大學(xué)前身）教師李國橋帶領(lǐng)的科研小組。

　　1968年底，李國橋來到云南梁河縣一個瘧疾多發(fā)小山寨。寨子只有20戶人家，戶戶都有瘧疾病人，整個寨子一個月里就死去8個病人。在李國橋?yàn)檎永锏牟∪碎_展治療的過程中，疫情仍未得到控制。

　　針灸能否治療瘧疾呢？百思不得其解的李國橋決定“以身試法”。他注入病人體內(nèi)的血液，主動感染惡性瘧疾，并用自己的身體進(jìn)行針灸實(shí)驗(yàn)。雖然最終遺憾地證明針灸無效，但病中的李國橋堅(jiān)持記錄感染數(shù)據(jù)，尋找瘧原蟲發(fā)育規(guī)律，留下了寶貴的實(shí)驗(yàn)記錄，為此后治瘧藥物臨床試驗(yàn)的開展奠定了基礎(chǔ)。

　　1969年，屠呦呦和中醫(yī)研究院中藥研究所幾位同事一同加入“523任務(wù)”的“中醫(yī)中藥專業(yè)組”，屠呦呦被任命為組長。

　　“在中藥里找抗瘧藥物無異于大海撈針，因?yàn)橛忻康闹兴幎噙_(dá)上萬種，但屠呦呦所在的中藥組找到了正確的思路?！彼谓∑浇榻B，中藥組首先從歷代醫(yī)學(xué)典籍中挑選出現(xiàn)頻率較高的抗瘧疾藥方，同時探訪民間驗(yàn)方，最終篩選出了一些藥物，其中就包括青蒿。

　　但當(dāng)屠呦呦利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法檢驗(yàn)青蒿提取物的抗瘧能力時，結(jié)果卻不理想—青蒿提取物曾出現(xiàn)過對瘧原蟲68%的抑制率，但效果極不穩(wěn)定，有一次實(shí)驗(yàn)，抑制率只有12%。

　　對青蒿素的研究再遇瓶頸。后來據(jù)屠呦呦回憶，1971年下半年的一天，東晉葛洪《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話觸發(fā)了她的靈感：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！?/span>

　　“絞汁”和中藥常用的煎熬法不同，這是否為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞？

　　屠呦呦開始改用沸點(diǎn)較低的乙醚提取青蒿，并終于在1971年10月4日從中藥青蒿中獲得具有100%瘧原蟲抑制率的提取物，取得中藥青蒿抗瘧研究的突破。后來又經(jīng)去粗取精，于1972年11月8日得到抗瘧單體—青蒿素。

　　隨后，山東中醫(yī)藥研究所、云南省藥物研究所等單位借鑒屠呦呦的研究成果和實(shí)驗(yàn)方法，也從黃花蒿中提取出了抗瘧有效晶體。

　　宋健平解釋，在植物學(xué)范疇里，青蒿和黃花蒿是同屬菊科的兩種植物，此后定名的青蒿素其實(shí)存在于黃花蒿中?！霸谥嗅t(yī)藥領(lǐng)域，青蒿和黃花蒿都被統(tǒng)稱為青蒿，尤其是在古籍中，‘青蒿’是對鐵蒿、青蒿、黃花蒿等植物的統(tǒng)稱。”

　　“起初并不知道僅黃花蒿才含青蒿素，對青蒿素治療瘧疾的臨床驗(yàn)證也處于早期探索階段?！彼谓∑秸f，抗瘧有效晶體被提取出來時，負(fù)責(zé)“523任務(wù)”臨床試驗(yàn)的李國橋正在云南疫區(qū)開展調(diào)查研究，“他當(dāng)即展開青蒿素臨床驗(yàn)證試驗(yàn)，一共做了18例，最終首次系統(tǒng)證實(shí)了青蒿素對抗惡性瘧疾有效”。

　　2011年9月23日，屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素被授予國際級大獎—美國“拉斯卡獎”。獲獎后的屠呦呦多次表示：“這是中醫(yī)中藥走向世界的一項(xiàng)榮譽(yù)，它屬于科研團(tuán)隊(duì)中的每一個人，屬于中國科學(xué)家群體?！?/span>

　　3

　　青蒿素潛力

　　青蒿素復(fù)方已研發(fā)到第四代，未來青蒿素有可能在抗癌領(lǐng)域占據(jù)一席之地

　　藥物的研發(fā)從來不是一勞永逸的事情，青蒿素及其衍生物的研究也經(jīng)歷著不斷改進(jìn)與創(chuàng)新的過程。

　　宋健平說，從青蒿素抗瘧單體提取出來至今，青蒿素復(fù)方的研發(fā)已經(jīng)到了第四代?！白陨鲜兰o(jì)90年代開始，李國橋教授就發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物雙氫青蒿素和青蒿琥酯等雖然對瘧原蟲殺滅作用強(qiáng)，卻存在半衰期短、依從性差等缺點(diǎn)，具體而言就是藥效時間短、服藥療程長、讓病人難以堅(jiān)持。此外，這些藥物價格偏高，許多病人買不起?！?/span>

　　李國橋認(rèn)為這些缺點(diǎn)導(dǎo)致中國青蒿素更加難以在國際推廣，便開始著手研發(fā)青蒿素新復(fù)方。

　　宋健平介紹，第一代復(fù)方包括雙氫青蒿素、磷酸哌喹、伯氨喹和甲氧嘧啶共四種組分；第二代去掉了伯氨喹，“因?yàn)樗拘暂^大，可能導(dǎo)致急性溶血性貧血”；第三代就去掉了甲氧嘧啶，“考慮到它副作用相對比較大”，就只剩下雙氫青蒿素和磷酸哌喹，這是比較經(jīng)典的配方，并且獲得了世界衛(wèi)生組織的認(rèn)可。

　　“每一代產(chǎn)品都在優(yōu)化，效果上也更理想?！彼谓∑奖硎荆缃竦牡谒拇噍锼貜?fù)方—青蒿素哌喹片將雙氫換回青蒿素，磷酸哌喹換成堿基，“這樣就減少了原料用藥，但仍保留了原來的活性成分，24小時服藥2次即可。該藥已取得包括美國在內(nèi)38個國家的國際專利保護(hù)，29個國家的商標(biāo)注冊”。

　　青蒿素的研究仍未止步。

　　近年來有不少國內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，青蒿素類藥物對白血病、結(jié)腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和腎癌細(xì)胞等均具有明顯的抑制和殺傷作用，具有顯著的抗瘤活性；并且與其他抗腫瘤藥物相比，青蒿素毒副作用較小。

　　宋健平說，青蒿素類藥物很可能成為具有臨床應(yīng)用價值的抗癌新藥，他和研究團(tuán)隊(duì)也在對青蒿素的作用機(jī)制和抗腫瘤活性作用進(jìn)行深入研究。

　　在其他領(lǐng)域，青蒿素類藥物也展現(xiàn)出臨床價值。日前，據(jù)《中國科技報》報道，上海藥物研究所針對青蒿素類化合物開展了以免疫調(diào)節(jié)活性為導(dǎo)向的藥物化學(xué)與藥理學(xué)相結(jié)合的系統(tǒng)研究，合成了多系列的新型青蒿素衍生物，并最終確定了馬來酸蒿乙醚胺作為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的1.1類候選新藥。該藥已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準(zhǔn)，即將啟動臨床研究。

　　鏈接

　　青蒿素外交

　　世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，2013年，瘧疾估計導(dǎo)致全球58.4萬人死亡，其中90%發(fā)生在非洲區(qū)域。

　　自上世紀(jì)60年代起，中國就開始派遣醫(yī)療隊(duì)前往非洲進(jìn)行無償?shù)尼t(yī)療支援和疾病防治。截至2009年底，中國在非洲援建了54所醫(yī)院，設(shè)立30個瘧疾防治中心，向35個非洲國家提供價值約2億元人民幣的抗瘧藥品。

　　為了配合中國援非抗瘧項(xiàng)目，加快中國青蒿素在國際上的推廣，2006年12月，李國橋和宋健平率隊(duì)前往非洲科摩羅，實(shí)施復(fù)方青蒿素快速清除瘧疾項(xiàng)目。

　　世界衛(wèi)生組織公布的防抗瘧疾方法分四步：噴殺蟲劑；使用殺蟲劑浸過的蚊帳；瘧疾陽性患者使用青蒿素復(fù)方；孕婦使用藥物間歇性治療?！暗沁@種方案在非洲并不可行，例如，在較原始的森林里，很難對蚊子大面積噴殺；很多地方也不具備掛蚊帳的條件。所以我們設(shè)計了一個‘全民服藥’的方案?！彼谓∑秸f。

　　前后超過220萬人次參加青蒿素復(fù)方的全民服藥，3萬多流動人口參加預(yù)防服藥。宋健平給出一組數(shù)據(jù)：科摩羅2014年實(shí)現(xiàn)了瘧疾零死亡，瘧疾發(fā)病人數(shù)減少為2154例，與2006年相比，下降了98%，瘧疾感染率從142/1000人口（2006年），下降為2.8/1000人口。

　　這是世界上首次通過群體藥物干預(yù)，使用中國創(chuàng)新藥物幫助一個非洲國家快速控制瘧疾流行的成功案例。

　　2013年8月21日，科摩羅聯(lián)盟副總統(tǒng)兼衛(wèi)生部長福阿德·穆哈吉來到廣州，為幫助科摩羅清除瘧疾作出重要貢獻(xiàn)的李國橋和宋健平頒發(fā)總統(tǒng)獎?wù)?，這是該獎?wù)率状晤C給外國教授。

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