多舉措揚帆 推中藥出海

　　2014年12月26日，在中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院臨床藥理所主辦的中藥/植物藥國內外上市注冊相關問題研討會上，專家建議推進歐美藥典中藥標準制定、建立中醫(yī)藥數據庫、多元臨床設計——

　　入歐緩慢 9個在美申請

　　截至目前，只有一個單味中藥制劑——地奧心血康在荷蘭注冊成功，復方丹參滴丸、杏靈顆粒、扶正化瘀片、血脂康、桂枝茯苓丸、威麥寧、康萊特注射液、HMPL-003、康萊特軟膠囊9個中藥正在美國國家食品及藥品監(jiān)督管理中心(FDA)申請注冊。

　　上海中藥現代化研究中心主任果德安認為，歐洲是重要的植物藥產品市場，其消費已達到千億規(guī)模，德國是植物藥強國，英國、波蘭等國也有相當數量的草藥產品。歐盟2004/24/EC草藥產品指令實施后歐盟注冊的草藥產品制劑總數為514個，其中單味藥制劑415個，復方制劑99個，德國最多209個，其次奧地利37個，瑞典33個。

　　他指出，在中草藥方面最具優(yōu)勢的是中國，歐盟指令實施后中藥面臨問題及挑戰(zhàn)，主要障礙是歐盟以外至少30年、歐盟內至少15年的應用歷史的規(guī)定，證據難以收集；注冊成本高，加之GMP認證等遠不止這個數字，但即使注冊成功回報不高，國內實力企業(yè)積極性不大；高質量遺傳毒性數據難以提供，GMP條件難以滿足，技術難題、含動物礦物中藥無法注冊；只能是輕微適應癥，治療重要疾病的中藥難以注冊，只能走迂回路線。

　　曾任FDA生物統(tǒng)計評審專員的美國Brightech International公司副總裁汪永誠博士認為，中國傳統(tǒng)藥物國際化發(fā)展缺乏前瞻性的戰(zhàn)略規(guī)劃；某些方面存在誤導；藥物缺乏完整的歷史實驗數據；沒有嚴格地按照現代科學的標準進行臨床試驗；對自身的中藥/草藥有效性信心不足；缺乏完整的安全性數據和風險管理。

　　中藥出海標準先行

　　果德安介紹， FDA植物藥指南2004年9月6日發(fā)布實施。FDA藥審中心接受的植物藥申請大約1/3為商業(yè)申請， 2/3為研究目的。2/3是單味藥制劑， 1/3是復方。絕大多數臨床二期， 少數臨床三期，目前批準了兩個植物藥新藥。

　　FDA批準的第一個植物藥商品名為 Veregen，申報單位為一家德國生物公司。FDA批準的第二個植物藥原料采自秘魯兩個指定的生態(tài)-地理區(qū)域，商品名Fulyzaq，適應癥為艾滋病相關的腹瀉。

　　從批準的兩個植物藥新藥學到的經驗包括：FDA批準植物藥是可能的；需要對原生藥進行良好的質量控制；可以接受用藥物原料和成品的質量標準評價不同批次樣品的化學等同性；植物藥的臨床試驗并不比非植物藥困難。

　　果德安認為，歐洲藥典中藥標準專論是重要的參考，讓更多的中藥標準進入歐洲藥典是注冊成功的重要基礎性工作，“歐洲制定的草藥安全性與有效性專論對注冊至關重要，目前制訂了約100個中草藥的專論，但遺憾的是還沒有一個中國學者完成的專論，而且多數是歐洲草藥品種?！?/span>

　　目前我國制定的9個中藥材27個質量標準已經被美國藥典草藥卷收錄，包括五味子、薏苡仁、桂枝、紅參、金銀花、何首烏、丹參、三七、靈芝，其中丹參、三七、靈芝3個同時進入食品補充劑卷。歐洲藥典目標：制訂約200個中藥的質量標準，目前已經收載了45個。

　　對于中藥在歐盟注冊的對策，果德安還建議：依據法規(guī)，突破禁錮，尋找證據，特別是30/15年證據；官、產、學、研密切合作，對計劃注冊的品種開展協(xié)同研究與合作，解決關鍵技術難題；除傳統(tǒng)藥物注冊外，應選擇國內療效確切有優(yōu)勢的大品種啟動完全注冊程序，歐盟已經有很多草藥成功先例可以借鑒。

　　建中醫(yī)藥數據庫 多元臨床設計

　　美國FDA曾在2004年降低了傳統(tǒng)藥物認證的準入門檻，專門制定植物藥品指南，對中草藥采用了更寬松的標準：不要求草藥像化學藥那樣把活性成分提純；不需要知道其藥理， 甚至不必鑒定出活性成分；必須通過有安慰劑對照的隨機、雙盲臨床試驗證明其安全性和有效性。

　　汪永誠認為，美國FDA是靈活的，他們希望中藥進入美國市場，但不少中藥缺乏完整的歷史數據?！?013年美國FDA批準了一款鱉甲軟肝藥物直接進入II期臨床，美國治療肝硬化沒有特效藥，這提示如果這款藥能夠填補美國空白，假如藥物療效確切，是有捷徑可走的?！?/span>

　　他建議中國傳統(tǒng)藥物國際化發(fā)展應注重挖掘歷史數據，并盡量堅持積累數據。建立中醫(yī)藥大數據庫運用數據科學的理論和方法，針對不同的適應癥，篩選實際有效的中醫(yī)藥治療方案。嚴格地按照現代科學的標準進行臨床試驗，現代統(tǒng)計學應在臨床試驗中扮演科學領導的作用。

　　汪永誠對于中國傳統(tǒng)藥物走向國際還建議，使用適合中藥/草藥的臨床試驗設計如自適應設計、非劣性設計，建立完整的藥物安全性數據。篩選中藥安全性的風險因素，建立風險管理體系。

　　他介紹， 臨床試驗中的傳統(tǒng)實驗設計是指所有的試驗設計元素均事先固定，在病人全部招募并評估完畢后，進行數據分析。自適應設計指由于原來的試驗目標或者試驗設計的假設發(fā)生了變化而修改試驗設計的元素；在已有的數據基礎之上，修改設計的假設等。

　　主動控制非劣性設計的試驗目標為：直接評估試驗藥物相對于控制藥物的臨床療效、通過保留控制藥物療效的百分比來評價新藥是否有效或等效，新藥未必優(yōu)于控制藥物，但有其他的臨床效益或經濟利益。

　　自適應設計可以用于選擇最可能有效的患者群體，使得藥物安全風險被減小，藥物研發(fā)的成功性被增大。非劣性設計可以給患者提供一個選項，使患者具有類似的效果，但要安全得多或經濟得多的藥物?！斑@兩種設計非常適合中藥，中藥在安全性方面具有優(yōu)勢，比之西藥可能療效差一點，但中藥安全、經濟，能夠提高病人的生活質量。非劣性設計可以給患者提供一個選項，使患者具有類似的效果，但要安全得多或經濟得多的藥物?！?/span>